Содержание

Нейтрофилы и их участие в стимуляции роста опухоли

Подобно другим клеткам системы иммунитета нейтрофилы могут участвовать в стимуляции роста опухоли, однако исследований, посвященных этому вопросу, немного.

Соответствующие данные литературы показывают, что способность нейтрофилов стимулировать рост опухоли прежде всего обусловлена их большой возможностью индуцировать воспаление, что приводит к изменению микроокружения.

Известно, что в процессе воспаления нейтрофилы выделяют множество факторов, гетерогенных по своей природе, часть из которых идентифицирована и хорошо известна, а другие еще подлежат идентификации.

Нейтрофилы, подобно моноцитам, тучным клеткам, Тh2- и Тh3-лимфоцитам — активные участники ангиогенеза, прежде всего за счет продукции цитокинов, которые могут контролировать пролиферацию эндотелиальных клеток, их выживаемость, апоптоз, миграцию и активацию. В настоящее время очевидно, что ангиогенез — результат баланса между позитивными и негативными регуляторными влияниями.

Исследование способности нейтрофилов

Как важный фактор, изменяющий микроокружение, следует рассматривать и способность нейтрофилов повреждать эндотелий сосудов путем выделения гидрогенпероксидазы, что создает условия выхода жидкости из капилляров, утечки белка и электролитов. В этом случае развивается синдром органной дисфункции.

Этот механизм, который может развиваться при любой патологии, весьма существен и для развития опухолевого процесса. Перечень факторов, которые способствуют усилению роста опухоли с участием нейтрофилов, достаточно велик. К ним относятся VEGF, HGF, IL-8, известные как важные индукторы ангиогенеза. Подтверждением этого служат следующие данные.

Исследование способности нейтрофилов секретировать VEGF, уровень которого в сыворотке крови и супернатантах больных раком полости рта повышается, показало, что содержание VEGF в культуральной жидкости нейтрофилов было значительно больше, чем у здоровых, что сочеталось с плохим прогнозом, а также последующим уменьшением после операции.

Авторы заключают, что нейтрофилы, очевидно, необходимы для развития ангиогенеза и метастазов рака полости рта, а повышение уровня VEGF до операции и снижение его после нее может быть маркером прогноза при этих опухолях.

Сравнительное изучение высокоиммуногенных, метастазирующих и неиммуногенных, слабометастазирующих первичных клеток меланомы с учетом продукции VEGF и IL-8 дало возможность установить ряд интересных фактов.

Эти факты свидетельствуют о том, что продукция IL-8, VEGF и возможность усиления роста опухоли под влиянием этих цитокинов обусловлены ее биологическими особенностями: высокоиммуногенные, метастазирующие опухоли быстро растут и метастазируют в легкие при высоком уровне IL-8 и VEGF, в то время как продукция IL-8 существенно не влияет на рост первичных слабоиммуногенных опухолей. Эффект, аналогичный VEGF, способны индуцировать сериновые протеазы.

Одним из важных факторов влияния нейтрофилов на опухолевые клетки можно считать также их способность изменять миграцию и адгезию этих клеток. В частности, при культивировании нейтрофилов с клетками меланомы линии С8-161 нейтрофилы увеличивают продукцию IL-8 и экспрессию Мас-1, а клетки меланомы существенно усиливают миграцию; блокада ICAM на клетках меланомы или Mac-1 на нейтрофилах существенно ингибировала адгезию и миграцию через эндотелий.

В усилении ангиогенеза важную роль играет и HGF, который продуцируется нейтрофилами, а также фибробластами под влиянием опухолевых клеток. Появление этого фактора в комплексе с другими способствует усилению инвазии.

Свидетельством того, что характер роста опухолевых клеток в определенной степени может предопределить особенности развития воспаления и нарушение микроокружения, служат также данные, полученные при исследовании различных колоректальных карцином с целью выснения причин локальной прогрессии этих опухолей.

Было показано, что прогрессия колоректальных аденокарцином особенно выражена в участках истончения эпителия и образования своеобразных "пор" в опухоли. В этих участках скапливались муцин, нейтрофилы, другие клетки воспаления и некротические элементы, что, по мнению авторов, может служить показателем опухолевой прогрессии.

При исследовании опухолей, индуцированных ультрафиолетовым излучением, отмечено, что некоторые из них отличаются особенной агрессивностью. Оказалось, что рост таких клеток можно было стимулировать факторами, которые выделяют лейкоциты животных с опухолями.

Элиминация гранулоцитов in vivo у бестимусных мышей антителами против гранулоцитов ингибировала рост некоторых опухолей, для быстрого роста которых, по мнению авторов, необходимы гранулоциты.

Параллельно с выделением различных ростовых факторов нейтрофилы могут усиливать рост опухоли выделением продуктов метаболизма, связанного с кислородным стрессом этих клеток, что сопровождает многие заболевания, включая рак. Миелопероксидаза — фермент, который связан с метаболизмом кислорода и выделяется при кислородном стрессе.

Исследование миелопероксидазы у больных со злокачественными новообразованиями женских половых органов показало, что ее содержание в опухолевых тканях было значительно выше, чем в норме. Авторы полагают, что нейтрофилы, моноциты/макрофаги, а также естественные киллеры (ЕК) — клетки, содержащие миелопероксидазу, играют роль в усилении роста опухоли и ее прогрессии.

Весьма важными представляются сведения о том, что нейтрофилы могут быть причастны к формированию инвазивного и метастатического фенотипа.

Соответствующие данные получены при изучении клеток фибросаркомы мышей линии QR-32, которые характеризуются слабыми иммуногенностью и метастазированием.

Однако при определенных условиях эксперимента (введение клеток вместе с желатином) участки индуцированного воспаления инфильтрировались нейтрофилами, и их удаление не влияло на рост опухоли. В отличие от этого введение опухолевых клеток, полученных от мышей, которым вводили антитела против нейтрофилов, приводило к уменьшению количества метастазов, а у мышей, дефицитных по в2-интегрину, их было крайне мало.

Авторы полагают, что воспаление, индуцированное преимущественно нейтрофилами, инфильтрирующими ткань опухоли, очень важно для приобретения метастатического фенотипа.

К продуктам, которые выделяются нейтрофилами и могут влиять на усиление роста опухоли, относятся ММП и коллагеназа-2, играющие важную роль в опухолевой прогрессии. Наряду с этим отсутствие коллагеназы-2 в некоторых случаях, в частности при раке кожи, приводит к парадоксальному эффекту, так как у мышей, дефицитных по этому ферменту, чаще развивается именно рак кожи.

imop_66.jpg
Рис. 66. Включение нейтрофилов в усиление роста опухоли

Появилась информация о том, что рост некоторых опухолей таким образом изменяет микроокружение, что оно способствует привлечению нейтрофилов. Подтверждающие это данные получены при исследовании различных опухолей.

Так, изучение роли нейтрофилов в развитии аденокарциномы легкого параллельно с такими факторами, как IL-8, GM-CSF, TNFa, G-CSF дало возможность выявить следующее.

Как известно, нейтрофилов практически нет в нормальной легочной ткани, однако при развитии бронхоальвеолярной аденокарциномы наблюдается инфильтрация нейтрофилами, которые начинают продуцировать указанные факторы.

Инфильтрацию ткани рака легкого нейтрофилами можно объяснить, опираясь на точку зрения, согласно которой при росте опухоли изменяется микроокружение, индуцирующее миграцию нейтрофилов из периферической крови.

Перечисленные факторы способствуют выделению нейтрофилами HGF, который выявляется в бронхоальвеолярном смыве и супернатантах культивируемых нейтрофилов практически всех больных.

По мнению авторов, именно выделение нейтрофилами биологически активной формы HGF, который взаимодействует с опухолевыми клетками, экспрессирующими соответствующие рецепторы, является причиной инвазии при бронхоальвеолярной аденокарциноме (субтип ADC) и способствует распространению процесса. Схематически процесс представлен на рис. 67.

imop_67.jpg


Рис. 67. Прогрессирование процесса при инфильтрации бронхоальвеолярной карциномы нейтрофилами

Определяется еще один аспект негативного влияния нейтрофилов. Получены данные о том, что при определенных условиях они могут быть причастны к формированию лимфопролиферативных заболеваний. Как известно, при некоторых заболеваниях развивается нейтропения, которая предрасполагает к миелодисплазии и острой миелоидной лейкемии.

В этих случаях обнаружены мутации в гене, который кодирует эластазу нейтрофилов, включающуюся в протеолитическую регуляцию гематопоэза. Такой механизм рассматривается как новый путь индукции лейкемии.

Роль фагоцитирующих клеток в росте опухоли

На основании изложенного материала, свидетельствующего, что фагоцитирующие клетки способны усиливать рост опухоли, представляется возможным во многом объяснить разнонаправленность оценок инфильтрации различных опухолей моноцитами, макрофагами, нейтрофилами.

Одной из основных причин, приводящих к иммунологическому усилению роста опухоли этими фагоцитирующими клетками, является их способность к индукции воспаления, что особенно ярко проявляется при инфильтрации нейтрофилами, продукции факторов, усиливающих ангиогенез, и изменении микроокружения.

При стимуляции роста опухоли моноцитами, макрофагами, нейтрофилами достаточно четко прослеживается такая этапность событий: инфильтрация ткани опухоли указанными клетками, выделение биологически активных веществ, включая ростовые факторы, усиление ангиогенеза и нарушение микроокружения.

Появилась возможность говорить о том, что общий механизм стимуляции роста опухоли как макрофагами, так и нейтрофилами, вероятно, включает и возможность формирования определенного морфологического типа опухоли, а также метастатического фенотипа.

Очевидно, этому во многом способствует нарушение межклеточных взаимодействий в связи с изменениями микроокружения, когда на фоне деградации матрикса, усиления ангиогенеза реализуется такой тип взаимодействия, который не способствует осуществлению противоопухолевого ответа.

Перечисленными фактами не исчерпываются причины стимуляции роста опухоли, так как в условиях аномального микроокружения усиливается пролиферация опухолевых клеток, изменяется фенотип, в частности макрофагов, наблюдается апоптоз Т-лимфоцитов, создаются условия для различных супрессирующих влияний на клетки системы иммунитета, что, в частности, проявляется ослаблением цитотоксичности киллерных клеток и др.

Естественно, что особый интерес вызывает вопрос о четком определении фенотипа как макрофагов, так и нейтрофилов, которые усиливают рост опухоли. И если в отношении моноцитов/макрофагов наметились достаточно четкие подходы к характеристике этого фенотипа, то в отношении нейтрофилов этот вопрос находится лишь на ранних этапах изучения.

Все изложенное в комплексе с приведенными фактами позволяет говорить о том, что неблагоприятный прогноз течения заболевания, сопровождающийся инфильтрацией опухоли моноцитами, макрофагами, нейтрофилами происходит с участием клеток тех клонов, которые могут усиливать рост опухоли.

Поэтому противоречивые оценки, по сути, не являются противоречивыми, а служат доказательством того, что среди одной и той же популяции есть клоны клеток, функции которых реализуются по-разному. Противоречия могут быть исчерпаны при наличии полной информации о фенотипических особенностях клеток, инфильтрирующих опухоль.

Первое

Моноциты, макрофаги, нейтрофилы могут способствовать прогрессии опухолевого процесса; одно из основных условий этого — воспаление и изменение микроокружения.

Второе

В условиях развития воспаления, усиления ангиогенеза может формироваться фенотип моноцитов и макрофагов, активно влияющих на рост опухоли выделением факторов ангиогенеза, усилением пролиферации опухолевых клеток и индукцией апоптоза Т-лимфоцитов.

Третье

В прогрессии опухоли имеют значение хемоаттрактанты, которые выделяются макрофагами и усиливают миграцию опухолевых клеток.

Четвертое

Во многих случаях между степенью инфильтрации опухоли макрофагами и плотностью васкуляризации имеется прямая зависимость.

Пятое

Процесс взаимодействия макрофагов и опухолевых клеток может способствовать выделению макрофагами матричных металлопротеиназ, что усиливает деградацию стромы.

Шестое

Наряду со способностью стимулировать рост опухоли путем выделения факторов усиления ангиогенеза нейтрофилы стимулируют рост опухоли, выделяя также продукты кислородзависимого метаболизма и некоторые ферменты.

Седьмое

Взаимодействие нейтрофилов и опухолевых клеток при определенных условиях может приводить к усилению миграции и адгезии последних, а также формированию метастатического фенотипа.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.

Опубликовал Константин Моканов

Нейтрофилы и иммунотерапия рака

Высокий цитотоксический потенциал нейтрофилов, который реализуется с участием различных механизмов, явился основой для воздействия на нейтрофилы с целью иммунотерапии рака.

При осуществлении такого подхода в настоящее время основное внимание сосредоточено на индукции антителозависимой цитотоксичности нейтрофилов и связано прежде всего с применением биспецифических химерных антител.

Доказательства эффективности использования биспецифических антител в индукции цитотоксичности различных киллерных клеток, в том числе и нейтрофилов, были получены сравнительно давно. Способность этих антител ковалентно связываться с различными участками клетки-мишени практически сразу же позволила рассматривать их как перспективные для иммунотерапии.

Эффективность иммунотерапии при использовании биспецифических антител зависит от того, способны ли они одинаково интенсивно воздействовать как на нейтрофилы, так и на опухолевые клетки.

Если индукция сигнала в нейтрофилах обеспечивается активацией FcR, то воздействие на опухолевые клетки предусматривает наличие конкретного антигена, который будет точкой приложения соответствующих антител. По понятным причинам последнее условие в настоящее время далеко не всегда выполнимо.

Однако при возможности воздействия как на FcR, так и на структуры опухолевых клеток терапия биспецифическими антителами может оказаться эффективной. Как отмечалось, один из таких доступных антигенов — HER-2/neu, и поэтому значительное число работ по использованию биспецифических антител связано с воздействием именно на эту структуру.

Сказанное иллюстрируется несколькими примерами. Применение антител против HER-2/neu и CD19 в отношении опухолевых клеток, которые его экспрессируют, показало, что антитела против HER-2/neu опосредуют выраженную антителозависимую цитотоксичность как мононуклеарами, так и полиморфноядерными лейкоцитами, в то время как антитела против CD19 (дифференцировочный маркер В-лимфоцитов) были эффективны только в индукции цитотоксичности мононуклеаров.

В результате опытов с трансфекцией нормального или химерного HER-2/neu в клетки лимфомы Берккета, а также нормального CD19 или CD19/HER-2/neu в клетки рака молочной железы (SK-BR3) они показали, во-первых, что полиморфонуклеары лизировали клетки после трансфекции нормального HER-2/neu, но ненормального CD19, и, во-вторых, что полиморфноядерые клетки оказывали эффективный лизис после трансфекции химерного CD19/HER-2/neu, но необычного.

Биспецифические антитела, способные взаимодействовать с FcRI и HER-2/neu, оказались эффективными также в лизисе клеток различных линий, полученных из карциномы яичника, карциномы легких, нейробластомы. Терапевтическая эффективность биспецифических антител, как правило, усиливалась под воздействием таких цитокинов, как GM-CSF, G-CSF и IFNy.

Изучение антителозависимой цитотоксичности нейтрофилов в отношении опухолей, экспрессируюших HER-2/neu, и зависимости эффективности лизиса от степени экспрессии этого антигена привели к заключению, что именно нейтрофилам принадлежит важная роль в регрессии таких HER-2/neu-положительных опухолей.

Одной из точек воздействия биспецифических антител могут быть и другие FcR. Например, оказалось эффективным сочетанное использование антител против FcaR (CD89) и aнти-HER-2/neu, который экспрессировали клетки рака легкого с G-CSF. Авторы этих исследований пришли к заключению, что IgA изотип может быть эффективной мишенью для иммунотерапии как при злокачественных образованиях, так и инфекционных заболеваниях. Следует обратить внимание и на то, что важную роль в активации FcR для IgA могут иметь IgA-противоопухолевые антитела в сочетании с антителами против опухолевых антигенов.

Обобщая данные по этому вопросу, можно сказать, что лизис опухолевых клеток под влиянием антителозависимой цитотоксичности нейтрофилов наблюдали в отношении различных опухолей (карциномы почки, рака поджелудочной железы, различных карцином, резистентных к комплементзависимому лизису, нейробластомы, мелкоклеточной карциномы легкого и др.), что явилось серьезным основанием для последующих экспериментальных разработок иммунотерапии.

В этих разработках наиболее часто используются различные химерные биспеци-фические антитела, для усиления эффективности которых в большинстве случаев применяли GM-CSF или G-CSF. Например, применение гумманизированных антител в комплексе с GM-CSF усиливало антителозависимую цитотоксичность нейтрофилов, что ассоциировали преимущественно с активацией FcyRII и MAC-1-зависимым усилением адгезии и дегрануляции.

Эффективность использования химерных антител в комплексе с GM-CSF для индукции антителозависимой цитотоксичности нейтрофилов наблюдали и в отношении рака поджелудочной железы. Такая комбинированная терапия с использованием химерных антител против антигенов поджелудочной железы — Nd2 — оказалась очень результативной, ведущая роль в этом процессе как in vivo, так и in vitro принадлежала FcR.

Экспериментальные разработки по воздействию на нейтрофилы с целью иммунотерапии проводят также с этими клетками, выделенными из периферической крови человека. В опытах на добровольцах цитотоксичность нейтрофилов изучали в отношении клеток карциномы почки, а для индукции антителозависимой цитотоксичности использовали антитела против рецептора эпидермального фактора роста и антигена G250, которые рассматривают как мишени в лизисе клеток карциномы почки (линия клеток, устойчивых к комплементзависимому лизису).

Эта работа вызывает интерес еще и потому, что в ходе указанных исследований была дана сравнительная оценка цитотоксичности цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) (мононуклеары) и полиморфноядерных лейкоцитов. В результате было показано, что цитотоксичность мононуклеаров усиливалась гумманизированными антителами против рецептора эпидермального фактора роста, а полиморфноядерные лейкоциты эффективно лизировали опухолевые клетки, которые экспрессировали FcaRI; лизис был значительно эффективнее после предварительной активации нейтрофилов GM-CSF и G-CSF.

Из цитируемой работы также следует, что лизис клеток-мишеней различными цитотоксическими клетками зависит от особенностей антигенов опухоли, так как клетки, которые экспрессировали антиген G250, слабо лизируются мононуклеарами и активно — нейтрофилами.

Поскольку аналогичных работ еще немного, представляется важным отметить, что результаты их исследований иллюстрируют два важных положения:

1) моноциты и полиморфноядерные лейкоциты проявляют различный уровень цитотоксичности в отношении клеток карциномы почки в зависимости от того, какие антигены они экспрессируют, что является свидетельством значения биологических особенностей опухолевых клеток;
2) комбинация колониестимулирующих факторов и биспецифических антител усиливает эффективность иммунотерапии.

Общий уровень исследований по применению биспецифических антител в иммунотерапии рака, в частности индукции цитотоксичности нейтрофилов, позволил подойти к предклиническим испытаниям.

Примером может служить использование биспецифических антител НЕА125x197, которые распознают опухолеассоциированный антиген Ер-САМ и высокоаффинный Fc для IgG (CD64) (в этих исследованиях проводили и сравнительную оценку антител, которые активируют антителозависимую цитотоксичность ЦТЛ — НЕА125хОКТЗ) в отношении опухолевых клеток, экспрессирующих Ер-САМ.

Авторы отметили высокую эффективность нейтрофилов, активированных биспецифическими антителами в отношении аллогенных и аутологичных клеток рака яичника, и считали возможным сделать более обобщающий вывод: поскольку Ер-САМ стабильно экспрессируют клетки многих карцином, НЕА125-197 можно применять при иммунотерапии многих опухолей эпителиального происхождения.

Примером эффективного использования химерных антител может служить и опыт терапии неходжкинских лимфом с помощью препарата ретиксимаб (CD20), который индуцирует антителозависимую цитотоксичность и/или комплементзависимый лизис. Клиническая эффективность этого препарата может быть усилена G-CSF, а нейтрофилы, обработанные этим фактором, проявляют себя как активные эффекторные клетки.

Параллельно с предклиническими испытаниями ведется и поиск новых подходов к усилению цитотоксичности нейтрофилов. Иллюстрацией его возможностей могут служить данные о том, что регрессия опухоли усиливается при одновременной активации цитотоксичности естественных киллеров (ЕК) и нейтрофилов, что наблюдали при иммунотерапии карциномы почки (вакцинация опухолевыми клетками).

Однако в отличие от традиционной вакцинации использовали генетически модифицированные опухолевые клетки, которые продуцировали рекомбинантный IL-2, IFNy и GM-CSF.

Удаление ЕК значительно снижало противоопухолевую активность, в то время как удаление ЦТЛ существенно не влияло на рост опухоли; уменьшение количества метастазов ассоциировалось с накоплением в опухоли преимущественно нейтрофилов и естественных киллеров. Поэтому авторы цитируемой работы противоопухолевое действие вакцины в условиях данной модели связывают с ЕК и нейтрофилами.

С участием нейтрофилов связывают и эффект от фотодинамической терапии мышей с опухолями ЕМТ-6, регрессия которых сопровождалась нейтрофилией.

Значимость нейтрофилов в иммунотерапии

Многочисленные данные литературы свидетельствуют о том, что нейтрофилы являются полифункциональной популяцией клеток с большим цитотоксическим потенциалом, который может реализовываться как в отношении различных опухолевых клеток, так и разнообразных микроорганизмов.

Уникальное свойство нейтрофилов — способность к выполнению различных функций защиты в сочетании с быстрым реагированием (нейтрофилы являются практически первыми клетками, которые появляются в участках повреждения или появления чужеродных антигенов) — делает понятным, почему именно фагоцитирующие клетки, и прежде всего нейтрофилы, осуществляют первую линию защиты иммунологического гомеостаза.

Нейтрофилы рассматриваются как один из центральных органов неспецифической противоопухолевой защиты. Наряду с этим нейтрофилы могут отвечать и на специфические стимулы, в частности на стимуляцию противоопухолевыми антителами, которые подобно другим могут взаимодействовать с Fc-рецепторами.

В связи с этим можно говорить о том, что при наличии соотвествующих условий нейтрофилы могут выступать в качестве звена, объединяющего неспецифическую противоопухолевую защиту и специфический противоопухолевый иммунитет, а также гуморальные и клеточные механизмы защиты.

Сравнительная оценка лизиса опухолевых клеток нейтрофилами и другими киллерными клетками показала, что нередко их цитотоксичность, например антителозависимая, превышает таковую мононуклеаров. Не менее существенно и то, что оптимальные условия реализации цитотоксичности этих популяций клеток могут различаться.

Эти данные в комплексе с известным фактом раннего включения нейтрофилов в противоопухолевую защиту свидетельствуют в пользу не только их возможного преимущества перед другими клетками, но и являются основанием для целенаправленной регуляции тех киллерных клеток, которые в конкретных условиях могут проявить наибольший эффект.

Биологические свойства нейтрофилов дают им возможность активно участвовать и в формировании микроокружения. Такая возможность связана с цитокинами и другими медиаторами, продуцируемыми нейтрофилами, продуктами их первичных и вторичных гранул, а также метаболитами кислорода.

В процессе формирования микроокружения одно из ключевых мест принадлежит их влиянию на ангиогенез, роль которого в высшей степени важна для исхода взаимодействия между опухолевыми клетками и клетками системы иммунитета. В своем влиянии на ангиогенез нейтрофилы занимают столь же значительное место, как и другие клетки системы иммунитета.

В высшей степени важным аспектом биологического значения нейтрофилов могут служить и новые факты о том, что они осуществляют контроль за пролиферацией, выживаемостью, миграцией и активностью эндотелиальных клеток.

На рис. 38 представлена общая информация об участии нейтрофилов в противоопухолевой защите.

imop_38.jpg
Рис. 38. Пути включения нейтрофилов в противоопухолевую защиту

Весь комплекс современных представлений о нейтрофилах иллюстрирует, что в процессе длительного эволюционного совершенствования, которое прошли эти клетки, они стали не только одними из основных стражей защиты, включая и противоопухолевую, но и приобрели способность оказывать свои регуляторные влияния на многие клетки и процессы, направленные в первую очередь на адаптацию.

Изложенный материал позволяет сделать следующие основные обобщения:

Первое

Нейтрофилы являются гетерогенной мультифункциональной популяцией клеток, которая способна фагоцитировать, проявлять цитотоксическое действие, выделять цитокины и различные продукты первичных и вторичных гранул, осуществлять процессинг и представлять антиген антигенраспознающим клеткам.

Второе

Нейтрофилы обладают широким спектром регуляторных влияний, которые распространяются не только на другие клетки системы иммунитета, но проявляются и в регуляции ангиогенеза, а также дифференцировке и функционировании эндотелиальных клеток.

Третье

Способность нейтрофилов повреждать опухолевые клетки и ингибировать их рост доказана в системах in vitro и in vivo по отношению к опухолям, различающимся по гистогенезу и локализации.

Четвертое

В индукции цитотоксичности нейтрофилов ведущее место принадлежит антителозависимой цитотоксичности и апоптозу; для реализации цитотоксического действия в отношении различных опухолевых мишеней нейтрофилы разполагают разнообразными механизмами лизиса.

Пятое

Одной из особенностей участия нейтрофилов в противоопухолевой защите является их раннее, по сравнению с другими киллерными клетками, появление в участке опухолевого роста.

Шестое

Высокий цитотоксический потенциал нейтрофилов сочетается с их активным влиянием на ангиогенез, микроокружение и контролем за пролиферацией, активностью и выживаемостью эндотелиальных клеток.

Седьмое

Большой цитотоксический потенциал нейтрофилов является основой для разработки подходов к мобилизации их цитотоксической активности, которая, как свидетельствуют результаты экспериментальных исследований и предклинических испытаний, достигается путем использования биспецифических гумманизированных антител.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.

Опубликовал Константин Моканов

Как по общему анализу крови определить онкологию

Онкологические заболевания возникают при генетическом изменении в новых клетках, образованных при делении. Такие клетки образуются в организме почти ежедневно, но иммунная система сразу же распознает их и нейтрализует. Если же организм из-за ослабленного иммунитета «пропустил» образование клетки с нарушенным генетическим кодом, она начинает делиться и образуются подобные атипичные клетки.

Наступает момент, когда иммунная система распознает инородные клетки и начинает с ними бороться, но нейтрализовать онкологический процесс иммунитету уже не под силу. Во время нарастающего противостояния иммунитета и онкологии начинают изменяться показатели крови – нарастает количество лейкоцитов. Такое явление наблюдается и при воспалительных заболеваниях, объясняется оно тем, что именно лейкоциты являются клетками, обеспечивающими защиту организма от всего инородного. При борьбе с опухолевыми процессами их количество возрастает выше 12*10 в 9 степени на литр.

Онкологические процессы ведут к изменениям в анализе крови уровня гемоглобина, он резко снижается. Норма гемоглобина - 120-160 г/л, при злокачественных опухолях показатель не превышает отметку 80 г/л, запущенные процессы снижают концентрацию гемоглобина до 40 г/л.

Раковые заболевания ведут к повышению скорости оседания эритроцитов. В норме СОЭ у женщины до 15 мм/ч, у мужчин до 10 мм/ч, при онкологии показатели резко возрастают, может наблюдаться 30-50 мм/ч. Этот показатель изменяется, потому что при защитной реакции организма в крови изменяется баланс белков, поэтому разделение крови на плазму и эритроциты происходит значительно быстрее.

При развитии лейкоза (народное название – белокровие), наблюдается резкое изменение показателя содержания тромбоцитов. Количество этих клеток крови уменьшается, т.к. они образуются костным мозгом, который при лейкозе не может функционировать должным образом. Уровень тромбоцитов в крови снижается до 20*10 в 9 степени на литр и ниже.

В общем анализе при развитии лейкоза появляются измененные миелобластные клетки – это крупные атипичные клетки, которые не наблюдаются в крови здорового человека. При развитии онкологии кроветворной системы в общем анализе крови изменяется лейкоцитарная формула - растет количество незрелых эозинофилов, а также базофилов, уменьшается количество нейтрофилов. Эти изменения происходят потому, что иммунная система старается справиться с возникшим заболеванием, но происходит лишь сбой в выработке фракций лейкоцитов.

как определить рак по общему и биохимическому анализам крови

Какие показатели в анализе крови указывают на рак?

С появлением новых технологий улучшились показатели диагностики злокачественных новообразований, в том числе при анализе крови пациента при онкологии. Появилась возможность лечения онкозаболеваний на начальной стадии их роста, что позволяет повысить выживаемость больных раком, продлить жизнь пациентам на 5-10 лет.

Распространенность онкологических заболеваний по всему миру очень высока. Они занимают второе место после болезней сердца и сосудов. Согласно мировой статистике наиболее часто врачи диагностируют рак лёгких, молочных желез, кишечника. Высокая смертность среди населения вызвана раком лёгких, желудка и печени.

Что представляет собой онкологические заболевания?

Какие показатели в анализе крови указывают на рак?Механизм формирования опухолевого процесса известен давно. Он заключается в перерождении нормальных клеток в опухолевые. Этот процесс происходит по причине постоянного воздействия факторов, негативно влияющих на организм.

К таким факторам относятся различные виды вирусных агентов, плохая экология, неправильное питание, чрезмерное употребление алкогольных напитков, курение, вредное производство, выхлопные газы, длительное воздействие ультрафиолетовых лучей.

Под влиянием факторов изменяется структура ДНК клетки и механизм её деления. Образуется чужеродная для организма ткань (опухолевая), которая отрицательно влияет на его функции. Многие опухоли длительный период не дают никакой симптоматики, тем самым повышают риск позднего их обнаружения и высокой смертности больных.

Можно ли по анализу крови определить рак? Чтобы диагностировать рак используется общий анализ крови и биохимическое исследование. При изучении данных, отклоняющихся от нормальных значений, врачи могут выявить раковое заболевание. Обнаружить по крови рак позволяет биохимический анализ крови на онкомаркеры.

Общий анализ крови при онкологии

Какие показатели в анализе крови указывают на рак?Общий анализ крови (ОАК) при онкологии — первейшее звено в диагностике любых болезней. Направление на обследование выдаёт участковый терапевт. Кровь на общий анализ берут из безымянного пальца пациента. Врачи рекомендуют делать общий анализ крови ежегодно.

Какие показатели помогают узнать о наличии онкологического процесса? Основными показателями крови при раке, которые оцениваются с самого начала, позволяющими врачу заподозрить онкологию у пациента, являются уровень гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, СОЭ.

Нормальные значения общего анализа крови

Показатель Мужчины Женщины
Гемоглобин 117-155 г/л 132-173 г/л
Лейкоциты 4-9*109 4-9*109
СОЭ 6-12 мм/ч 8-15 мм/ч
Тромбоциты 180-320*109 180-320*109
Эритроциты 4,3-6,2 *1012 3,6-5,5*1012

 При онкозаболеваниях можно наблюдать изменения значений некоторых клеток крови. Общий анализ крови на рак назначается, если у пациента появились жалобы, специфичные для опухоли.

Уровень гемоглобина и эритроцитов

Гемоглобин (Hb) в анализе крови — белок, содержащийся в эритроцитах (красных клетках крови) и осуществляющий обмен кислорода и углекислого газа в тканях. При онкологической природе заболевания он может падать до 60 гр/л и ниже. Низкие значения гемоглобина в крови (анемия) наводят доктора на мысль о наличии кровопотери, а при дальнейшем исследовании возможно определение ракового поражения желудка и кишечника.

Очень часто по общему анализу крови у онкобольных обнаруживают анемию, неподдающуюся лечению препаратами железа.

Показатели лейкоцитов

Общий анализ крови при раке отражает изменение в лейкоцитарной формуле, увеличение концентрации молодых клеток: лимфобластов и миелобластов. Молодые формы появляются при лимфобластном и миелобластном лейкозе. Лейкоцитарные показатели анализа крови при онкологии играют важную роль в выявлении этих форм заболевания.

Скорость оседания эритроцитов

Наблюдается изменение скорости оседания эритроцитов (СОЭ). СОЭ указывает на наличие воспалительных реакций, при прогрессировании онкозаболевания она повышается до 50 мм/ч. Данные показатели крови при раке не снижаются на протяжении всего периода лечения, а так же могут определяться при заболеваниях неопухолевой природы.

Снижение тромбоцитов

При лейкозах анализ крови покажет снижение тромбоцитов до 90*109 при норме 180-320*109. Низкий уровень обусловлен снижением их синтеза в селезенке. Пациентам с лейкозом необходимо переливание крови, в противном случае повышается риск сильного кровотечения, остановить которое очень сложно.

Биохимический анализ крови на онкомаркеры

Какие показатели в анализе крови указывают на рак?Клинический анализ крови не всегда является информативным при диагностике онкопатологии. Биохимический анализ крови при онкологии является более надежным. В нем исследуют содержание онкомаркеров. Кровь для этого анализа берут утром натощак. Для анализа используют венозную кровь. Больным необходимо исключить физические нагрузки и приём алкоголя.

Что такое онкомаркеры?

Онкомаркеры — это белки, образующиеся опухолевыми клетками. Их используют, чтобы определить рак по анализу крови. У здорового человека маркеры не выявляются в крови, так как концентрация слишком мала. Разновидностей маркеров очень много, каждый из них соответствует определенному виду опухоли. В медицинской практике используют комбинации отдельных онкомаркеров.

Вам будет также полезна наша статья по этой теме Что показывает анализ крови на онкомаркеры: виды и расшифровка.

Показания для исследования на онкомаркеры

Показаниями к направлению на анализы для определения маркеров считаются: обнаружение опухоли, выявленной у больного в начале её формирования, необходимость уточнения природы образования и выявления метастазов до появления клиники, мониторинг динамики лечения.

Где можно сделать анализ?

Биохимический анализ крови при раке доступен не всем. Правилами диспансеризации прописаны требования к выявлению маркеров.  Анализ крови на маркеры для диагностирования онкозаболеваний простаты необходим для мужчин от 40 лет, для женщин — при новообразованиях яичников. В соответствие с территориальной принадлежностью, эти стандарты дополняются и могут меняться.

На проведение данного обследования поликлиникам и больницам необходима лицензия. Поликлинические лаборатории могут осуществлять забор крови и направлять её на исследование в специальные центры. Ответ пациент может узнать по прошествии нескольких дней. Анализ можно сделать в платных клиниках. Он будет готов в течение суток.

Разновидности онкомаркеров

Как определить рак с помощью маркеров? Онкомаркеры подразделяются на специфические и неспецифические. Специфическими являются те вещества, которые точно указывают на диагноз опухолевого процесса. К неспецифическим маркерам относятся белки, позволяющие обнаружить онкологию и изменения при других заболеваниях.

Разновидности онкомаркеров

Специфические Вид опухолевого процесса Неспецифические Разновидность опухоли
ПСА Онкологическое поражение предстательной железы РЭА Рак лёгкого, лимфома, опухоль яичников, рак молочной железы, медикулярный рак щитовидной железы, меланома, рак шейки матки, доброкачественные опухоли, гепатит, панкреатит, туберкулез, аутоиммунные болезни
СА 15-3 Раковое поражение молочной железы, женских половых органов АПФ Рак яичников, печени, яичек, гепатит, цирроз печени, почечная недостаточность
СА 242 Поражение толстого кишечника СА 125 Опухоли яичников, матки, молочной железы, поджелудочной железы, менструация, беременность, эндометриоз
Б-2-МГ Миелома, лейкемия крови, почечная недостаточность, аутоиммунные болезни
СА 19-9 Онкозаболевания желудка, толстого кишечника, желчевыводящих путей, поджелудочной железы
ХГЧ Рак яичников и яичек

Комбинации онкомаркеров

Какие анализы используют для постановки правильного диагноза? Для определения раковых образований врачи обязательно смотрят на скомбинированные онкомаркеры, помогающие поставить верный диагноз. Выделяют основные специфические пары маркеров:

  • пара РЭА + СА 242 —  специфична для рака желудка;
  • пара СФ 242 + СА 19-9  — соответствует процессу озлокачествления поджелудочной железы;
  • пара АФП + ХГЧ выявляется при раковом поражении яичка.

Онкологические заболевания распространены по всему миру. За последние 50 лет учёные выявили наличие белковых соединений в организме онкологических больных, которые помогают в диагностике опухолевого процесса сегодня. Эти научные открытия позволили увеличить вероятность раннего обнаружения доброкачественных и злокачественных опухолей, снизить статистику смертей от раковых опухолей, повысить десятилетнюю выживаемость больных раком.

рузультаты общего и биохимического анализа

Диагностика рака на самых ранних стадиях – залог успешного лечения этой тяжелой болезни. Для того, чтобы выявить признаки онкологического заболевания, используются самые разные методы диагностики, в том числе и анализы крови: общий (клинический) с лейкоцитарной формулой, коагулограмма, биохимический и анализ на онкомаркеры.

Следует отметить, что по отдельности результаты каждого из них не являются информативными, поэтому при обнаружении каких-либо отклонений в составе крови очень важно провести полную диагностику организма для определения причины патологий. На какие же показатели анализов крови следует обратить внимание при подозрении на онкологию?

Клинический анализ крови при онкологии

Отклонения в общем анализе крови при раке отмечаются, как правило, на поздних стадиях болезни, однако в некоторых случаях его результат может дать «первые звоночки», которые должны серьезно насторожить врача. Результаты анализа зависят от локализации опухоли, общего состояния и особенностей организма пациента, однако в первую очередь необходимо обратить внимание на следующие показатели:

  • Скорость оседания эритроцитов (СОЭ). При многих онкологических заболеваниях значение этого показателя достигает 15 мм/ч и выше. Особенно следует насторожиться в тех случаях, когда антибактериальное или противовоспалительное лечение не ведет к снижению СОЭ;
  • Гемоглобин. При условии нормального питания и отсутствия сильных кровотечений в последнее время сильное снижение гемоглобина (до 90 г/л и меньше) является тревожным симптомом. Например, при раке прямой кишки, желудка и молочной железы подобное явление наблюдается примерно у 1/3 больных. Также при раке печени и некоторых формах лейкоза вместе с понижением уровня гемоглобина наблюдается уменьшение концентрации тромбоцитов и удлинение показателя свертываемости;
  • Лейкоциты. Повышение количества лейкоцитов за счет их молодых форм врачи отмечают прежде всего у больных, которые страдают от злокачественных заболеваний крови. Кроме того, лейкоцитарная формула крови значительно сдвигается: повышается уровень нейтрофилов и эзонофилов, а концентрация лимфоцитов, наоборот, уменьшается;
  • Эритроциты. Низкая концентрация эритроцитов в комплексе с пониженным уровнем гемоглобина говорит об анемии, характерной для многих форм рака.

Общий анализ крови нужно сдавать не раньше, чем через час после последнего приема пищи; кроме того, накануне лучше отказаться от сладостей, алкоголя, курения и приема лекарственных препаратов.

Еще раз стоит сказать о том, что каждый из показателей общего анализа крови в отдельности не может с точностью говорить о развитии злокачественного процесса в организме. В любом случае пациенту нужно будет пройти дальнейшее обследование, в том числе сдать биохимический анализ крови и коагулограмму.

к оглавлению ↑

Коагулограмма при онкологии

Коагулограмма, или анализ свертываемости крови – еще одно исследование, которое часто назначают при подозрении на раковые опухоли организма. Она включает целый комплекс тестов, которые призваны выявить нарушения в системе метастаза и получить цельную картину свертывания крови.

При наличии злокачественных опухолей коагулограмма часто демонстрирует тенденцию к гиперкоагуляции, то есть тромбообразованию. Может наблюдаться повышение таких значений, как ТВ, ПТИ, АЧТВ, а также антитромбина и антитромбопластина.

к оглавлению ↑

Биохимический анализ крови при онкологии

Биохимический анализ крови – это исследование, которое позволяет оценить работу органов и систем организма, а также оценить его общее состояние. Соответственно, онкологические заболевания могут изменить результаты анализа следующим образом:

  • Глюкоза. Уровень глюкозы, которая отражает изменения в углеводном обмене организма, обычно повышается при злокачественных новообразованиях поджелудочной железы;
  • Билирубин. При онкологических заболеваниях желчевыводящих путей обычно происходит закупорка желчных протоков, что ведет к повышению содержания билирубина в крови;
  • Ферменты (АЛТ, АСТ, ЛДГ). Эти ферменты содержатся в клетках печени, поэтому увеличение их активности говорит о патологических процессах в этом органе;
  • Щелочная фосфатаза. Щелочная фосфатаза принимает непосредственное участие в расщеплении фосфорной кислоты, и повышение ее концентрации может свидетельствовать об опухолях костной ткани;
  • Белки. Концентрация белка крови состоит из двух белковых фракций: альбуминов и глобулинов, которые являются важной составляющей частью метаболических процессов. Изменения содержания общего белка и его составляющих также говорит о разных патологических процессах в организме. В частности, при раке желудка у пациентов отмечается снижение количества общего белка и альбуминов, и повышение концентрации глобулинов.
  • Мочевина и мочевая кислота. Они являются конечными продуктами метаболизма белков и органических соединений, поэтому их повышение является свидетельством нарушений процессов обмена веществ.

Для того чтобы биохимический анализ крови был максимально достоверным, его нужно сдавать на голодный желудок через 8-12 часов после приема пищи, а за 24 часа до сдачи нужно исключить употребление алкогольных напитков, курение, тяжелые физические нагрузки, тепловые процедуры и по возможности – прием лекарств.

к оглавлению ↑

Анализ на онкомаркеры

На сегодняшний день онкомаркеры являются самым информативным способом для диагностики раковых опухолей на ранних стадиях. Они представляют собой специфические антигены или белки, которые вырабатываются клетками злокачественных новообразований. В здоровом организме они или отсутствуют вовсе или вырабатываются в очень незначительных количествах.

Для выявления рака имеет большое значение не только уровень онкомаркеров, но и их динамика. Поэтому анализ на наличие в организме подобных веществ нужно сдавать несколько раз: например, чрезмерно высокая концентрация антигенов или их быстрый рост чаще всего указывают не на онкологию, а на воспалительный процесс. Существует несколько видов онкомаркеров, каждый из которых относится к определенному органу.

  • ПСА (простатический специфический антиген). ПСА – это фермент, который вырабатывает предстательная железа, поэтому он является основным онкомаркером для определения злокачественных опухолей простаты. Так как он в том числе вырабатывается и в организме здорового человека, а с возрастом уровень ПСА постепенно повышается, этот показатель должен рассматриваться в комплексе с другими анализами. Однако если он достигает значения 30 единиц и больше, это скорее всего говорит о развитии злокачественного новообразования.
  • СА 125 (гликопротеин с молекулярной массой 220 kD). Он присутствует в эпителии некоторых органов, в том числе яичников. Повышение его концентрации отмечается примерно у 80% пациенток с диагнозом рак эндометрия матки или опухоли яичников.
  • АФП (альфа-фетопротеин). АФП представляет собой онкомаркер рака печени (первичного, гепатоцеллюлярного и т.д.), а также при некоторых злокачественных процессах пищеварительной системы. Кроме того, незначительное повышение уровня этого вещества может свидетельствовать о доброкачественных опухолях печени.
  • СА 15-3 (высокомолекулярный гликопротеин муцинового типа). Антиген, который в незначительном количестве вырабатывается молочными железами каждой женщины. Обычно он используется для диагностики рака груди, но также в больших количествах присутствует в организме пациенток, страдающих от рака шейки матки, карциномы эндометрия и злокачественных новообразований яичников. Кроме того, повышение его концентрации иногда отмечается при доброкачественных опухолях молочных желез и гинекологических заболеваниях, а также при некоторых аутоиммунных нарушениях.
  • РЭА (Раково-эмбриональный антиген). Онкомаркер, который может являться свидетельством рака толстого кишечника, печени, поджелудочной железы, простаты, шейки матки, мочевого пузыря и легких. В незначительных количествах РЭА может присутствовать в организме курильщиков и пациентов, страдающих циррозом печени.
  • СА 19-9 (гликопротеином, продуцирующимся в норме клетками эпителия ЖКТ). Значительное повышение этого онкомаркера может говорить о наличии злокачественных процессов в поджелудочной железе, желудке, толстой и прямой кишке. Небольшое повышение концентрации СА 19-9 также бывает при некоторых воспалительных заболеваниях, доброкачественных опухолях желудка и печени.
  • Бета-ХГЧ (хорионический гонадотропин человека). Это вещество, которое называют гормоном беременности, при ее отсутствии является признаком некоторых эмбриональных видов рака, в частности, нефробластомы и нейробластомы.

Анализ крови на онкомаркеры сдается натощак примерно через 8 часов после последнего приема пищи. Пациентам, в анамнезе которых есть злокачественные новообразования и противоопухолевое лечение, подобные анализы рекомендуется сдавать каждые 3-4 месяца.

Из-за огромного разнообразия онкологических заболеваний определить самый лучший анализ для и диагностики очень трудно. В этом случае очень важна комплексность всех исследований, а также их правильная расшифровка, которая должна проводиться исключительно опытными специалистами. Для подтверждения диагноза врачи-онкологи обычно назначают своим пациентам дополнительные исследования: например, МРТ и биопсию.

Помимо всех вышеперечисленных анализов крови, которые помогают выявить злокачественные процессы в организме, существуют еще и специфические исследования, которые основываются на выявлении мутаций определенных генов. Например, изучение гена CDh2 помогает выявить генетическую предрасположенность к раку желудка; то есть, в этом случае человеку нужно соблюдать диету и регулярно проходить гастороскопию с детальным изучением слизистой желудка.



Отправить ответ

avatar
  Подписаться  
Уведомление о